编者按：

传统观点认为，过剩脂肪堆积可导致一系列代谢异常。但前沿神经科学揭示了一个更为隐蔽的真相：过度膨胀脂肪组织持续释放的炎症因子，经由血脑屏障甚至颅骨骨髓-硬脑膜通道，直接攻击大脑。

近日，在2026肥胖大会（COC2026）上，复旦大学附属中山医院冯国栋副主任医师系统介绍了肥胖攻击神经系统的核心机制与最新临床研究发现，同时探讨了“由内而外”的健康管理策略，为肥胖者的大脑健康保护提供了新视角[1]。本文梳理报告精华内容，以飨读者。

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肥胖，大脑神经退变的催化剂

人类在灵长类家族中拥有最高的体脂率与最大的脑容量。大脑是高耗能器官，而脂肪组织是人体最大的能量储备库。从进化角度看，较高的体脂率可为大脑的发育与运行提供了可靠的能量保障。

这一高效的储能系统曾是人类在饥荒与寒冷中生存的关键适应优势。然而，在食物供给过剩的现代环境里，这一进化遗产却转化为代谢疾病的重要风险因素。过剩的脂肪组织不仅是能量仓库，还释放炎性因子，通过多种途径直接影响中枢神经系统。近年来，流行病学证据表明，肥胖是神经退行性疾病的催化剂，其作用主要体现在以下两个维度[2]：

阈值降低器：肥胖可降低神经退行的发病阈值，让原本可能在80岁出现的痴呆，提前到60～70岁发病。

进程加速器：一旦神经退行启动，肥胖可加速病理进程，使疾病进展更快、预后更差。

影像学研究进一步支持了这一结论：内脏脂肪堆积越多，大脑体积越小，认知功能评分也越低（图1）[3]。但值得注意的是，并非所有肥胖者均面临同等风险：代谢健康型肥胖的神经退行风险显著低于代谢不健康型肥胖，其发病阈值仍维持在较高水平[4]。

图1. 内脏脂肪堆积越多，大脑体积越小

这一差异的原因在于，肥胖对神经系统的催化作用并非取决于体脂总量，而是取决于脂肪组织的代谢质量——即其分泌炎性因子、诱导全身炎症反应的程度。换言之，代谢紊乱程度，而非体重本身，才是决定神经系统损伤风险的关键。

核心机制：从脂肪炎症到中枢损伤

肥胖为何能成为神经退行性疾病的催化剂？大量基础研究已从机制层面给出答案，其病理过程可概括为：一个核心、两条传导通路、四大中枢损伤机制（图2）[5]。

1. 一个核心：核心为脂肪组织的慢性低度炎症。肥胖对中枢神经系统的攻击，始于脂肪组织的“身份转变”——从静默的能量仓库，变为活跃的内分泌器官，持续释放炎性因子，形成慢性低度代谢炎症。

2. 两条传导通路：这种代谢炎症通过两条路径向中枢传导：一是炎性因子直接穿越血脑屏障进入脑内；二是肠道菌群失调及其代谢产物经由迷走神经或循环系统间接传递信号。

3. 四大中枢损伤机制：炎症信号进入中枢后，从四个层面瓦解神经功能：胰岛素信号通路受阻，神经元能量代谢紊乱；线粒体产能下降，神经元陷入“供电危机”；自噬溶酶体清洁系统失效，异常蛋白不断堆积；氧化应激过载，自由基损伤持续累积。

图2. 肥胖对神经退变的一个核心、两条传导通路、四大中枢损伤机制

四大机制相互叠加、彼此加速，形成恶性循环，最终制造一个适合病理蛋白沉积和神经退行性病变发展的微环境（表1）。

表1. 肥胖相关性神经系统疾病谱

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最新研究进展：颅骨骨髓-硬脑膜通道

在炎症传导通路中，冯国栋研究团队揭示了肥胖影响大脑的其中一条重要通道——颅骨骨髓-硬脑膜通道。

实验通过对小鼠腹腔注射低剂量脂多糖（LPS），模拟出肥胖状态下的慢性低度炎症，结果发现：小鼠的脑实质并未出现明显损伤，但硬脑膜却发生了显著变化——中性粒细胞聚集、巨噬细胞形态改变、淋巴管增生[6]。

研究者进一步追踪发现，这些炎症细胞并非来自血液，而是直接源于颅骨骨髓（图3）。颅骨骨髓在低强度炎症下发生了代谢重编程：乳酸水平显著升高，糖酵解通路增强，直接导致硬脑膜中性粒细胞浸润增加[6]。

图3. LPS小鼠硬脑膜：乳酸和中性粒细胞浸润增加

基于这一发现，研究者提出了一个全新的“免疫代谢耦联”概念：外周代谢状态通过免疫细胞及其代谢产物，绕过血脑屏障，直接塑造中枢神经系统的炎症微环境。

团队还进一步探索了潜在的干预方向。实验表明，小剂量持续红光照射可使聚集的中性粒细胞散开，减轻硬脑膜炎症。红光的作用原理不止于燃烧脂肪，更在于为细胞补充能量、减少炎症动员[7]。这些发现为肥胖相关神经退行性疾病的早期干预提供了全新视角和潜在靶点。

临床研究启示：从治疗到预防

出乎意料：神药“翻车”？

GLP-1RA有显著的代谢改善效果，同时能降低白介素-6、白介素-8等多种炎性因子水平。基于“代谢炎症驱动神经退行性病变”这一机制，学界对其神经保护功能寄予厚望。然而，两项大规模临床试验——EVOKE与EVOKE Plus——均未达到治疗阿尔茨海默病（AD）的主要终点[8]。

这一结果令人意外。因为次要终点显示，患者的炎性水平确有下降，说明GLP-1RA在降低炎症层面依然有效。为什么炎症改善未能保护神经呢？研究者认为，可能与研究入组的均为早期症状性AD患者而非代谢障碍患者有关——一旦神经元损伤已经发生，单靠逆转代谢已无力回天。上述研究结果提示代谢干预的人群应该精准选择。

“由内而外”的健康管理

中国传统观念中，“健”指体形挺拔强壮，强调外形的结实；“康”指体内滋润和谐，强调代谢的安适自在。古人观其外而知其内，习惯“由外而内”地判断健康——健壮的外形往往被视为内在安适的标志。

但现代医学研究恰好提供了相反的逻辑：体内的病理变化，远早于体外的可察表现。当过量脂肪组织释放的炎性因子经血脑屏障或颅骨-硬脑膜通道渗入中枢、悄然侵蚀大脑功能时，这些发生在细胞与分子层面的变化，在体重秤和腰围尺上毫无体现。等到认知下降、记忆减退等外在表现出现时，神经元早已发生不可逆的损伤。

这意味着，依赖“由外而内”的传统观察方式，很可能错过最佳的干预窗口。真正的健康管理必须反其道而行——由内而外，从隐匿的代谢源头入手：在血压、血脂、血糖等常规指标之外，警惕慢性低度炎症这一隐匿威胁；通过改善肠道菌群、调节代谢免疫，从根本上减少炎症信号的持续释放，阻断外周对中枢的恶性输入；当内在代谢趋于平衡，体重和体型的改善便是水到渠成的自然结果。

肥胖与大脑的关系，是进化遗产与现代生活方式碰撞的缩影。脂肪组织不再只是被动的能量仓库，而是主动的“代谢-免疫-神经”调节器。理解肥胖如何通过代谢炎症、免疫细胞重编程及中枢损伤机制影响神经系统，不仅有助于解释神经退行性疾病提前发病的流行病学现象，也为“由内而外”的健康管理提供了科学依据。

“欲有所为，当先知之”。在精准医学时代，识别高危表型（如代谢不健康肥胖 vs. 代谢健康肥胖）、阻断外周-中枢传导通路、靶向特定代谢与免疫节点，或将成为预防肥胖相关神经系统疾病的关键策略。

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参考文献

2. Chen B, et al. Nature Metabolism, 2026, 8(3): 546-558.

3. Pachter D, Klein H, et al. Nat Commun. 2026;17:4434.

Pepe A, et al. Front Aging Neurosci. 2025 Dec 1;17:1616303.

5. Zeng J, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Jan 17;15:1456948.

7. Li Y, et al. J Neuroinflammation. 2025 Nov 25;22(1):278.

Cummings JL, et al. Lancet. 2026 May 30;407(10544):2167-2179.

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