研究背景：糖尿病与癌症——被低估的关联

糖尿病和癌症是两大全球性健康负担。据估计，2021年全球约5.37亿成人患糖尿病，即每10人中有1人。与此同时，癌症每年在全球导致超过1000万例死亡。随着心血管疾病死亡率下降和寿命延长，癌症正成为糖尿病患者的主要死因之一。

研究方法：超5万人、最长13年随访

本研究为回顾性全地区队列分析，纳入2000~2019年中国香港医院管理局糖尿病风险评估与管理计划中52 926例新诊断T2DM华人成年患者。从每个早期暴露期结束起计算的中位随访持续时间，从0~1年早期暴露后的4.9（IQR 0.3~13.8）年缩短至0~5年早期暴露后的3.6（IQR 0.3~11.2）年。

研究设计分为3个层面：

总体血糖负担分析（n=49 978）：计算整个随访期间的时间加权平均HbA1c，评估其与癌症风险的关联；

早期暴露分析（n=39 185）：分别计算确诊后5个定义早期期间（0~1年、0~2年、0~3年、0~4年、0~5年）的时间加权平均HbA1c，评估每个期间按HbA1c水平分组[<53 mmol/mol（<7.0%）、53~63 mmol/mol（7.0%~7.9%）、64~74 mmol/mol（8.0%~8.9%）和≥75 mmol/mol（≥9.0%）]后的后续癌症风险，并调整后续随访期间的HbA1c；

历史暴露建模（n=49 966）：采用加权累积暴露（WCE）模型，将随访期划分为2年间隔，为不同时期的历史HbA1c分配不等权重，以量化不同时间点血糖暴露对癌症风险的贡献差异。

协变量包括年龄、性别、吸烟饮酒状况、BMI、血压、血脂、基线心血管/肾脏病史，以及随访期间的降糖药物使用（胰岛素、二甲双胍、磺脲类、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类等）。主要结局为任何部位癌症事件及癌症相关死亡，以及糖尿病相关和肥胖相关癌症。采用Fine-Gray竞争风险模型（以非癌症死亡为竞争事件）估计亚分布风险比（HR）。为减少反向因果偏倚（即未确诊的临床前癌症可能影响血糖而非反之），分析中设置了2年滞后排除期，并在敏感性分析中延长至5年。

主要发现一：总体血糖负担越高，癌症风险越大

在中位随访6.1年（IQR 2.8~9.2）期间，49 978例患者中共发生1758例癌症事件，最常见类型为肺癌（151例）、结直肠癌（118例）和肝癌（100例）。

时间加权平均HbA1c每增加1%，任何部位癌症风险相对增加27%（HR 1.27；95%CI：1.20~1.33）。与HbA1c<7.0%相比，较高HbA1c类别与多变量调整后任何部位癌症事件风险相对增加相关（图1）：

HbA1c 7.0%~7.9%：风险增加44%（HR 1.44，95%CI：1.22~1.69）；

HbA1c 8.0%~8.9%：风险增加149%（HR 2.49，95%CI：1.98~ 3.13）；

HbA1c≥9.0%：风险增加221%（HR 3.21，95%CI：2.48~4.14）。

糖尿病相关癌症和肥胖相关癌症也呈现类似模式（图1）。

图1. 整个观察期间时间加权平均HbA1c与（a）任何部位癌症、（b）糖尿病相关癌症和（c）肥胖相关癌症事件风险的剂量-反应关系，以及相应的森林图（d~f）

主要发现二：确诊后越早控糖，获益越大——“早期暴露窗口”的存在

研究最关键的发现来自早期暴露分析（图2）。

图2.（a）任何部位癌症、（b）糖尿病相关癌症和（c）肥胖相关癌症事件风险与各早期暴露期间达到的HbA1c关联的森林图，以HbA1c<7%为参考组

在确诊后前2年内，时间加权平均HbA1c≥7.0%的患者，即便调整了后续随访期间的HbA1c水平，其癌症风险仍显著高于<7.0%者：

HbA1c 7.0%~7.9%：风险增加31%（HR 1.31，95%CI：1.05~1.63）；

HbA1c 8.0%~8.9%：风险增加30%（HR 1.30，95%CI：0.93~1.81）；

HbA1c≥9.0%：风险增加75%（HR 1.75，95%CI：1.22~2.51）。

而且，高血糖暴露持续时间越长，风险越高。确诊后前5年内HbA1c≥7.0%者：

HbA1c 7.0%~7.9%：风险增加51%（HR 1.51，95%CI：1.04~2.19）；

HbA1c 8.0%~8.9%：风险增加71%（HR 1.71，95%CI：0.94~3.11）；

HbA1c≥9.0%：风险增加213%（HR 3.13，95%CI：1.64~5.98）。

这一模式在糖尿病相关和肥胖相关癌症中同样存在，尽管并非所有估计值均达到统计学显著性。即使将癌症排除期从2年延长至5年以进一步控制反向因果偏倚，早期高血糖暴露时间越长、癌症风险越高的趋势依然存在。

主要发现三：历史血糖暴露的“时间权重”——早期贡献远大于晚期

WCE模型估计的权重函数显示，较早的高HbA1c暴露对癌症风险的贡献更大，确诊后最初几年的权重最高。

为直观展示这一发现，研究者构建了在总体血糖负担相当前提下的假设场景：在10年时间窗口内，于特定时间段实现HbA1c降低11 mmol/mol（1%），同时在其他时段维持血糖水平不变（图3）：

确诊后1~2年降低1% HbA1c：10年内任何部位癌症风险相对降低6%（HR 0.94，95%CI：0.91~0.98）；

确诊后3~4年降低1% HbA1c：10年内任何部位癌症风险相对降低5%（HR 0.95，95%CI：0.93~0.98）；

确诊后5~10年降低1% HbA1c：未观察到显著风险差异。

图3. T2DM确诊后10年窗口内各时期实施1% HbA1c降低后（a）任何部位癌症、（b）糖尿病相关癌症和（c）肥胖相关癌症事件风险的HR

换言之，早期血糖管理较好者，即便总体血糖负担与晚期才改善者相当，其癌症风险仍然更低。糖尿病相关癌症和肥胖相关癌症结果相似（图3）。

与传统Cox模型（将HbA1c作为时变协变量）相比，WCE模型在长期癌症风险预测方面表现更优——对数似然统计量显著更高，且确诊后10年AUC提升15.1%~16.2%。阳性对照分析表明，早期高HbA1c暴露对心肌梗死风险的贡献最显著，而后期暴露的关联随时间减弱，与既往证据一致；阴性对照分析则显示血糖暴露与胃肠道出血风险无关联，进一步支持了结果的可靠性。

讨论与结论：为何早期高血糖更“危险”？

本研究首次系统揭示了T2DM确诊后早期血糖暴露对长期癌症风险的“遗留效应”。其核心信息可概括为3点：

总体血糖负担与癌症风险正相关：时间加权平均HbA1c每增加1%，任何部位癌症风险相对增加27%，且独立于肥胖、其他代谢生物标志物和胰岛素治疗；

早期高血糖暴露具有独立且更强的致癌作用：确诊后前2年的血糖负担增加与癌症风险升高相关，并且在高血糖暴露持续时间延长至诊断后5年的个体中，该风险进一步增加；

控糖的“时间窗口”至关重要：较早的血糖暴露比较晚的暴露对癌症风险的贡献更大，即便总体血糖负担相同。

研究者指出，高血糖尤其是糖尿病确诊后不久发生的高血糖，可能通过以下生物学途径与癌症关联：

晚期糖基化终末产物（AGEs）：高血糖诱导AGEs形成，促进活性氧产生，刺激肿瘤细胞生长、侵袭和迁移。早期高血糖暴露可能导致AGEs的早期形成和累积；

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活：高血糖激活RAAS，血管紧张素Ⅱ与其1型受体相互作用，增强癌细胞增殖和血管生成；高血糖诱导的LDL-C氧化进一步强化这一效应；

葡萄糖代谢优势：癌细胞较非转化细胞消耗更多葡萄糖，高血糖理论上可提供生长优势，但体外研究显示浓度超过5 mmol/L后并不进一步促增殖；

表观遗传改变：早期高血糖可能与持久的组蛋白和DNA修饰等相关，不可逆改变染色质结构和miRNA谱，累积后有利于肿瘤发生。

当然，本研究也存在局限性：为回顾性观察性研究，不能确立因果关系；可能存在未测量的混杂因素（如癌症家族史、绝经状态、筛查史等）；结局事件基于住院诊断代码，可能存在报告不足等。

结论：本研究证实了T2DN高血糖与癌症事件之间的流行病学关联，并进一步表明糖尿病诊断后前5年的高血糖可能与长期癌症风险相关，无论后续期间的血糖负担如何。值得注意的是，早期高血糖暴露与癌症风险增加的关联显著强于后期暴露。这些发现支持在新诊断T2DM患者中早期、持续地降低血糖，可能对降低其长期癌症风险具有潜在获益。

参考文献：Zhang X, et al. Early glycaemic exposure and cancer risk in people with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetologia. 2026 Sep; 69(9):2512-2522. doi: 10.1007/s00125-026-06758-7. Epub 2026 Jun 5.

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